Sindrome del Cromosoma X Fragile: Intervista alla Dottoressa Lucia Ciranna

La Sindrome del Cromosoma X Fragile è la forma più comune di ritardo mentale dopo la sindrome di Down: interessa circa un bambino maschio ogni 4000 e una bambina ogni 6000. I bambini affetti possono avere uno sviluppo mentale molto variabile, con capacità cognitiva quasi normale oppure grave ritardo, eventualmente accompagnati da comportamenti simili all’autismo (iperattività, avversione al contatto fisico, comportamenti stereotipati) e da frequenti crisi epilettiche. Sono state descritte anche alcune caratteristiche fisiche specifiche, benchè spesso poco evidenti: viso stretto e allungato con fronte e mandibola prominenti, orecchie più grandi e più basse della media e ingrossamento dei testicoli (macrorchidismo).
La malattia è causata da una particolare mutazione del gene FMR1, localizzato sul Cromosoma X, che consiste nella ripetizione eccessiva (espansione) di una certa sequenza del gene, costituita da tre basi nucleotidiche (i mattoni del Dna). Nei geni mutati questa sequenza è ripetuta un numero di volte molto superiore rispetto ai geni non mutati. Alcune persone possiedono un numero intermedio di ripetizioni che non provoca effetti (premutazione).
La mutazione completa determina, nei soggetti affetti, la mancata produzione della proteina normalmente codificata dal gene FMR1.
La malattia si trasmette in modo molto peculiare, manifestandosi in modo diverso nei due sessi: i maschi con la mutazione completa ne sono affetti, mentre solo circa la metà delle femmine con la mutazione completa presenta i sintomi.
Inoltre, il passaggio da premutazione a mutazione è possibile solo durante lo sviluppo delle cellule uovo. Per questo, gli uomini con la premutazione la trasmettono sempre alle figlie femmine senza variazioni, mentre le donne con la premutazione corrono il rischio di avere figli malati perché solo durante la formazione della cellula uovo potrà avvenire l’espansione. 
Non esiste una terapia risolutiva, ma si procede al trattamento dei sintomi per migliorare la qualità di vita dei pazienti, combinando l’impiego di psicofarmaci a terapie di supporto, come la terapia del linguaggio o terapie psicocomportamentali.

Una speranza per tutti i bambini affetti da questa patologia arriva proprio dalla Sicilia. La professoressa Lucia Ciranna, del Dipartimento di Scienze Bio-Mediche dell’università di Catania, è coordinatrice di un progetto finanziato da Telethon per lo studio della Sindrome del Cromosoma X Fragile.
Chi ha la fortuna di conoscerla, e di ascoltarla parlare del suo lavoro, rimane profondamente colpito dalla sua umanità e rassicurato dalla sua professionalità e voglia di fare. Il rispetto che dimostra per il progetto, e quindi per tutti i pazienti che grazie a lei si avvicinano ad una cura, ci allontanano dalla diffidenza e arrendevolezza che di questi tempi sembrano pesare come macigni.
Per Ali di Porpora, una realtà nata per mostrare, svegliare e testimoniare, è un onore poter dare spazio e visibilità al lavoro e all’impegno della Dottoressa Lucia Ciranna, della quale pubblichiamo un’ intervista che con gentilezza e professionalità ci ha concesso.

  1. Nel 2013 la Commissione medico scientifica di Telethon, dopo un’attenta valutazione, scelse di finanziare ben 38 progetti sull’intero territorio nazionale. Tra questi anche il suo, un Progetto di ricerca basato sullo studio della Sindrome del Cromosoma X Fragile. L’essere stati scelti è un evento che pur potendo essere considerato solo l’inizio, rappresenta già un grande traguardo. Cosa l’ha spinta a dedicare il suo tempo, le sue capacità,  energie e conoscenze allo studio di questa malattia genetica?

 Essere stati selezionati dalla Fondazione Telethon per portare avanti il nostro progetto di ricerca è per noi un grande onore e una grande responsabilità. Questo progetto è un punto di partenza verso lo studio di una possibile nuova terapia; nello stesso tempo, è un traguardo perché le idee alla base di questo progetto nascono da risultati da noi ottenuti nel corso di due progetti di ricerca precedenti. Nel primo, condotto dal 2007 al 2010 e finanziato dal MIUR (PRIN), abbiamo studiato gli effetti della serotonina, un neurotrasmettitore endogeno che regola numerose funzioni fisiologiche, sulla trasmissione sinaptica (cioè la comunicazione fra cellule nervose) nell’ippocampo, struttura cerebrale che svolge un ruolo chiave nell’apprendimento e nella memoria. I risultati di quello studio, pubblicato nel 2012 (Costa et al., 2012, Biological Psychiatry 72:924-933), avevano implicazioni importanti riguardo alla Sindrome del Cromosoma X Fragile, una forma genetica di disabilità intellettiva caratterizzata da anomalie nella funzione delle sinapsi: i nostri dati, infatti, mostrano che la serotonina è capace di correggere alcune anomalie nel funzionamento delle sinapsi nel topo Fmr1 KO, modello animale della Sindrome del Cromosoma X Fragile, aprendo nuove ipotesi di terapia basate sulla modulazione del sistema serotoninergico.
Nel corso di un secondo progetto di ricerca, finanziato da una fondazione statunitense (FRAXA Research Foundation, USA, 2013), abbiamo studiato nuove sostanze capaci di attivare i recettori per la serotonina che ripristinano la plasticità sinaptica nell’ippocampo del topo Fmr1 KO. Queste nuove molecole potrebbero in futuro essere utilizzate come farmaci per la cura di questa malattia; per validare questa ipotesi, è necessario effettuare uno studio pre-clinico sul modello animale. Il nostro progetto attuale (Telethon GGP13145) ha esattamente questo obiettivo, cioè verificare se somministrando a topi Fmr1 KO una sostanza che attiva i recettori per la serotonina è possibile correggere i sintomi della malattia.
Le nostre motivazioni e il nostro impegno in questo lavoro hanno due componenti: l’interesse scientifico, naturalmente, ma soprattutto il desiderio di contribuire a trovare una cura per una malattia che affligge moltissimi bambini e le loro famiglie, con le quali condividiamo (le) preoccupazioni e (le) speranze.

  1. Da chi è composto il gruppo di lavoro e quali obiettivi regolano la collaborazione con gli altri centri?

 Il progetto Telethon GGP13145, da me coordinato, riunisce insieme tre gruppi di ricerca con competenze diverse e complementari:

  • La mia Unità di ricerca (presso il Dipartimento di Scienze Biomediche e Biotecnologiche, l’Università di Catania) è specializzata in tecniche di elettrofisiologia (patch clamp) che permettono di registrare la trasmissione sinaptica fra neuroni. Nello stesso Dipartimento, collabora al nostro progetto la Dott.ssa Daniela Puzzo, esperta in elettrofisiologia e in studi comportamentali mirati allo studio di deficit cognitivi.
  • La Dott.ssa Maria Vincenza Catania (Istituto di Scienze Neurologiche, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Catania), fra i massimi esperti nel campo dei recettori per il glutammato e dei meccanismi fisiopatologici alla base della Sindrome del Cromosoma X Fragile, dirige un gruppo di ricerca specializzato nella preparazione di colture neuronali, immunocitochimica con l’utilizzo di anticorpi fluorescenti, tecniche biochimiche e microscopia. La Dott.ssa Catania collabora con il Dr. Sebastiano Musumeci (IRCSS Oasi Maria Santissima, Troina, EN), un centro di ricovero e cura altamente specializzato nella ricerca sulle disabilità intellettive.
  • Il Prof. Marcello Leopoldo (Dipartimento di Farmacia, Università di Bari) dirige un gruppo di chimica farmaceutica specializzato nella progettazione e nella sintesi di ligandi selettivi per i recettori 5-HT7 della serotonina.

L’interazione fra le tre équipes è continua: ogni gruppo procede verso un obiettivo comune esplorando aspetti diversi e complementari. Per ciascuno dei tre gruppi di ricerca, la Fondazione Telethon ha inoltre finanziato una borsa di studio destinata a un giovane ricercatore, contribuendo così all’alta formazione di nuovi specialisti nel campo della Sindrome del Cromosoma X Fragile e dei recettori per la serotonina. 

  1. Può spiegarci esattamente qual é l’obiettivo a cui sperate di arrivare attraverso questo brillante studio da lei condotto?

Da studi precedenti, nel cervello delle persone affette da Sindrome del cromosoma X fragile (FXS), sono state osservate alterazioni morfologiche dei dendriti, le strutture del neurone che ricevono segnali provenienti da altri neuroni, ed in particolare delle spine dendritiche, che costituiscono la sede anatomica delle sinapsi.
Anomalie delle spine dendritiche sono state osservate anche nel cervello del topo Fmr1 KO, un modello animale della FXS. Studi su topi Fmr1 KO hanno rivelato che, oltre alla struttura, anche il funzionamento delle sinapsi è alterato in diverse aree cerebrali, come la corteccia e l’ippocampo, che sono fondamentali per l’apprendimento e la memoria.
In particolare, una forma di plasticità sinaptica mediata dal neurotrasmettitore glutammato e chiamata “mGluR-LTD”, risulta patologicamente aumentata. I nostri risultati (Costa et al., 2012) hanno dimostrato che la serotonina, attivando un particolare tipo di recettori chiamati 5-HT7, è capace di ridurre l’esagerata mGluR-LTD nel topo Fmr1 KO e di riportarla ai livelli presenti negli animali sani: questo dato suggerisce che l’attivazione di recettori 5-HT7 potrebbe diventare una nuova strategia di cura per la Sindrome del Cromosoma X Fragile. I recettori 5-HT7 sono stati identificati in tempi relativamente recenti; per questi recettori sono da tempo disponibili numerosi validi antagonisti (sostanze ad azione bloccante), mentre agonisti (molecole capaci di attivarli) altamente selettivi sono stati prodotti solo negli ultimi anni e sono ancora in fase di studio.
Partendo da questi dati, il nostro progetto “Telethon GGP13145” ha i seguenti obiettivi:

 1) Identificare i meccanismi d’azione attivati dai recettori 5-HT7 nei neuroni dell’ippocampo di topi Fmr1 KO. In altre parole, stiamo cercando di identificare la catena di messaggeri intracellulari tramite i quali i recettori 5-HT7 correggono un difetto sinaptico nel modello animale della Sindrome del Cromosoma X Fragile. Questi risultati indicheranno nuovi potenziali target terapeutici, cioè nuovi possibili siti di intervento farmacologico; 
2) Un altro obiettivo fondamentale ai fini terapeutici è studiare se la somministrazione in vivo a topi Fmr1 KO di un agonista dei recettori 5-HT7 possa correggere le alterazioni tipiche della malattia, in particolare le anomalie sinaptiche e i deficit di apprendimento; 
3) Identificare nuovi agonisti selettivi per i recettori 5-HT7 che abbiano caratteristiche adatte ad essere utilizzati come farmaci, cioè bassa tossicità, stabilità chimica e metabolica, capacità di attraversare la barriera emato-encefalica e raggiungere il cervello.

  1. Quali i risultati raggiunti?

Il gruppo di chimica farmaceutica guidato dal Prof. Leopoldo ha progettato e sintetizzato nuovi agonisti per i recettori 5-HT7 con l’obiettivo di ottenere sostanze con buone caratteristiche farmacocinetiche. Fra le nuove molecole, il Prof. Leopoldo ha selezionato le più adatte alla somministrazione per via sistemica. Gli effetti biologici di queste nuove sostanze sono in fase di studio da parte degli altri due gruppi di ricerca. Nel mio laboratorio, abbiamo saggiato gli effetti dei nuovi composti sulla plasticità sinaptica nell’ippocampo: dai risultati finora ottenuti, due fra queste molecole si comportano da agonisti ad alta affinità e selettività per i recettori 5-HT7 e sono capaci di correggere la plasticità sinaptica nell’ippocampo di topi Fmr1KO (Costa et al., 2015, Frontiers in Behavioral Neuroscience 9:65). Abbiamo quindi identificato una serie di messaggeri intracellulari responsabili degli effetti mediati dall’attivazione di recettori 5-HT7: la conoscenza di questi meccanismi ci permetterà di intervenire a diversi livelli per modificare le alterazioni della plasticità sinaptica nel topo Fmr1KO.
L’équipe della Dott.ssa Catania ha scoperto che la somministrazione in vivo di un agonista 5-HT7 stimola la crescita dei dendriti nell’ippocampo e nella corteccia cerebrale di topi sani e corregge le anomalie dendritiche in topi Fmr1KO. In accordo con questi dati, la dott.ssa Puzzo, utilizzando  protocolli comportamentali che misurano la capacità degli animali di ricordare oggetti e caratteristiche dell’ambiente, ha osservato che la somministrazione di un agonista 5-HT7 a topi Fmr1KO migliora le loro capacità di apprendimento e memoria.
I risultati che abbiamo ottenuto finora, non ancora pubblicati, suggeriscono che i nuovi agonisti 5-HT7 che stiamo studiando potrebbero essere usati per una nuova terapia farmacologica della Sindrome del Cromosoma X Fragile.

  1. Cosa si sentirebbe di dire a tutti i ricercatori che stanno per intraprendere un percorso simile al suo impegnativo ma allo stesso tempo assolutamente stimolante?

Vorrei ricordare l’importanza della ricerca di base, perché la conoscenza dei meccanismi alterati in una patologia è l’unico modo per trovare una terapia; la ricerca traslazionale, in un secondo momento, potrà poi trasferire le conoscenze di base alla ricerca pre-clinica su modelli animali e infine alla cura del paziente.
Per un giovane che vuole diventare ricercatore è fondamentale: fare una o più esperienze di ricerca all’estero, per avere una visione ampia della comunità scientifica internazionale; studiare incessantemente; partecipare attivamente a seminari e congressi; interagire in maniera aperta e costruttiva con i colleghi; non perdere mai lo spirito critico, cioè mettere sempre in discussione le convinzioni scientifiche e i propri stessi dati; non scoraggiarsi per i fallimenti, che nella ricerca possono diventare un’opportunità per rivedere le proprie ipotesi e arrivare alla giusta conclusione; tenere sempre presente che gli obiettivi finali sono insieme il progresso della conoscenza e il miglioramento delle condizioni di vita di persone malate.

 

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Valeria Pace

A proposito di Valeria Pace

Sono una giovane malata rara, la mia vita è un costante disequilibrio tra me e l'altra.A volte scelgo di cadere per provare l'ebbrezza del rialzarsi e raccontare cosa ho visto.Faccio scorta di pensieri, sembra non bastino mai. Spinta dal bisogno di trovare un modo per vincere la paura di una malattia degenerativa e rara, di cui ancora poco si sa e di cui pochi sanno, ho deciso di creare un associazione, "Gli Equilibristi -HIBM- onlus". Una rete di pazienti affetti da miopatia ereditaria a corpi inclusi, al fine di garantire loro un aggiornamento diretto sulla patologia. Un mezzo di comunicazione in grado di permettere un incontro, seppur virtuale, atto a un vicendevole sostegno psicologico e a un confronto attivo.

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